Η νέα αρχή της θεραπείας του καρκίνου, έχει κερδίσει το βραβείο Νόμπελ το 2018

Αφού η επιτροπή Νόμπελ για δύο συναπτά έτη παρουσιάστηκαν Φυσιολογίας ή Ιατρικής Βραβείο για καθαρά βασική έρευνα, αυτή τη φορά τελικά ανταποκρίθηκε στις προσδοκίες και τιμήθηκε με το βραβείο ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Το βραβείο θα μοιραστεί Αμερικανός ανοσολόγος James Ellison και της Ιαπωνίας ομόλογό του Tasuku Honjo. Επιλογή Επιτροπή εξέπληξε κανέναν - τουλάχιστον, το όνομα του James Ellison τελευταία χρόνια μειώνεται σταθερά στο «short list» των υποψηφίων, σύμφωνα με τους δημοσιογράφους.

Το 2016 Clarivate Οργανισμού Analytics, η οποία είναι μια πρόβλεψη με βάση τα λόγια των μελετητών, περιλαμβάνονται είναι στη λίστα των πιθανών νικητών. Ellison ανάπτυξη Honjo και οδήγησε στην εμφάνιση μιας νέας αρχής θεραπεία κακοήθων όγκων, με βάση την ικανότητα του δικού μας συστήματος ανοσοποιητικό να αναγνωρίσουν και να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα.

φρένα ασυλία

Job ανοσοκύτταρα, σε αυτή την περίπτωση - Τ-λεμφοκυττάρων στα πρόθυρα μεταξύ «nedosledit» και «σφετερισμό εκ». Για να διατηρηθεί η ισορροπία και την πρόληψη των αυτοάνοσων νοσημάτων όταν τα κύτταρα αρχίζουν να επιτίθενται λανθασμένα φυσιολογικά κύτταρα, λεμφοκύτταρα έχουν ένα «αέριο» και «φρένου». Αυτή η πρωτεΐνη υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια, των οποίων η δέσμευση ορισμένων μορίων ή προσδεμάτων ενεργοποιεί ή αναστέλλει τη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καταστρέψουν τα πιθανά «εχθρούς».

Συλλογικά, αυτές οι ρυθμιστικές αρχές καλούνται ανοσοποιητικό σημεία ελέγχουΉ "Checkpoint". Σε κάθε ομάδα των «σημείων ελέγχου» (αναστολείς διεγερτικό και ανοσία) περιλαμβάνει περισσότερα από μια δωδεκάδα μόρια, αλλά εδώ θα εξετάσουμε δύο από αυτά - CTLA-4 και PD-1. Και οι δύο από αυτά τα μόρια είναι τα «φρένα» του συστήματος ανοσοποιητικού.

Τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα να λαμβάνουν πληροφορίες σχετικά με το τι πρέπει να δώσουν προσοχή, από αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα που «δείχνουν» λεμφοκύτταρα θραύσματα ξένων πρωτεϊνών. Για να ενεργοποιήσετε τα λεμφοκύτταρα σε κύτταρα όγκου, αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο θα πρέπει να επικοινωνήσουν όχι μόνο με τον υποδοχέα Τ-κυττάρων, αλλά με συν-διεγερτικά CD-28 υποδοχέα. Στο CD-28 είναι το «κακό δίδυμο αδελφό» CTLA-4, το οποίο αλληλεπιδρά με τον ίδιο δείκτη, όπως το CD-28, αλλά, αντίθετα, η συντριπτική ανοσοαπόκριση - δηλαδή, ο πολλαπλασιασμός Τ-κυττάρων και την παραγωγή των μορίων σηματοδότησης που είναι υπεύθυνα για την εφαρμογή του ανοσοποιητικού ανταπόκριση. Αν η «απενεργοποίηση» CTLA-4, στο CD-28 δεν θα είναι ανταγωνιστική και θα υπάρξει ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η ιδέα ότι το CTLA-4 δρα «φρένου» της ανοσίας, ανήκει, συμπεριλαμβανομένων Ellison. Το 1994, τα μέλη του εργαστηρίου του στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Μπέρκλεϊ κάνει αυτόν τον υποδοχέα στην έρευνα για φάρμακα κατά των αυτοάνοσων νοσημάτων. Ωστόσο, Ellison είχε μια άλλη ιδέα: αντί να ενισχύει CTLA-4, πρότεινε να το εμποδίσει χρησιμοποιώντας ειδικά αντισώματα, και έτσι ενεργοποιούν ανοσία κατά του όγκου σε ποντικούς καρκίνωμα. Κατάλληλα φορτίο - χορήγηση αντισωμάτων ανέστειλε την ανάπτυξη των όγκων σε ποντίκια. Επιπλέον, θεραπευμένα ποντίκια ανέπτυξαν ανοσία έναντι αυτού του τύπου καρκίνου - η επανεισαγωγή των κακοήθων κυττάρων δεν οδηγεί σε σχηματισμό όγκου. Το άρθρο δημοσιεύτηκε με τα αποτελέσματα του πειράματοςΕνίσχυση της αντικαρκινικής ανοσίας με δέσμευση CTLA-4 στο Science in 1996.

αγωγή με αντίσωμα έναντι CTLA-4 αναστέλλει την ανάπτυξη των όγκων σε ποντίκια. Αλλαγές στο μέγεθος του όγκου στα ζώα ελέγχου ενέθηκαν με άσχετες με το αντίσωμα υποδοχέα υποδεικνύεται με λευκά κύκλους. Πειραματικές ομάδες χορηγήθηκε ένα θεραπευτικό αντίσωμα ταυτόχρονα με κύτταρα όγκου (μαύροι κύκλοι) ή την έβδομη ημέρα μετά την ένεση των καρκινικών κυττάρων (λευκά τετράγωνα).

Αυτά και άλλα παρόμοια πειράματα σε δέσμευση CTLA-4 προκάλεσε το ενδιαφέρον στη βιομηχανία, και μερικά χρόνια αργότερα η προσέγγιση έχει δοκιμαστεί σε ανθρώπους. Το 2011, η αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ενέκρινε την πρώτη ιατρική φαρμακευτική θεραπεία που αποσκοπούν στην κακόηθες μελάνωμα με αναστολή του ανοσοποιητικού «σημείο ελέγχου» - ipilimumabYervoy Ιστορία Έγκριση (Ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύεται με τον υποδοχέα και δίνοντας να λειτουργεί). Εφ 'όσον αυτό είναι το μόνο εγκεκριμένο φάρμακο, στην εργασία με CTLA-4.

Για το έργο αυτό, Ellison ήταν απονέμεται πολυάριθμα βραβεία - μεταξύ των οποίων και το βραβείο Lasker, το πιο διάσημο, μετά το Νόμπελ ιατρικής, και το Εθνικό Ίδρυμα Βραβείο Έρευνας για τον Καρκίνο, καθώς και βραβεία από διάφορες φαρμακευτικές εταιρείες. Μπορούμε να πούμε ότι η Allison από το 2011 και λαμβάνει ετησίως κάποιο βραβείο, οπότε αυτή η σειρά είναι πάνω Νόμπελ πολύ φυσικό.

Το δεύτερο «χέρι» της ασυλίας - PD-1 - ήρθε στην κλινική αργότερα, αν υπήρχε ανοίξει αρκετά χρόνια νωρίτερα. Αυτή η αξία ανήκει στον υπάλληλο του Πανεπιστημίου του Κιότο στην Ιαπωνία Tasuku Honjo. Ο ίδιος και οι συνάδελφοί του προσδιορίζονταιΕπαγόμενη έκφραση του PD-1, ένα νέο μέλος της υπεροικογένειας γονιδίου ανοσοσφαιρίνης, κατά προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο PD-1 γονίδιο, διαπίστωσε ότι η αντίστοιχη πρωτεΐνη ανήκει στην υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών, και έχουν δείξει ότι είναι κατά κάποιο τρόπο συνδέεται με τον κυτταρικό θάνατο στο μοντέλο των κυττάρων όγκου.

Το γεγονός ότι PD-1 δρα ως αρνητικός ρυθμιστής της ανοσίας, ορίστηκεΔέσμευση της ανοσοανασταλτική υποδοχέα του Pd-1 με μια νέα Β7 μέλος της οικογένειας οδηγεί σε αρνητική ρύθμιση των λεμφοκυττάρων ενεργοποίησης το 2000 και μόνο. Επιπλέον, σε αυτό το έργο, διαπιστώθηκε έναν εταίρο (συνδέτη) PD-1 - μια πρωτεΐνη που είναι καλά ονομάζεται, PD-L 1 (συνδεσμικό του PD-1). Έχει βρεθεί ότι τα καρκινικά κύτταρα συχνά παράγουν πολλές πρωτεΐνες PD-L 1 επί της επιφανείας αυτών. Η ιδέα ότι η αναστολή τόσο PD-1 και PD-L 1 η μπορεί να οδηγήσει στην ενεργοποίηση της αντικαρκινικής ανοσίας σε ποντικούς επιβεβαιώθηκε στη δημοσίευσηPD-1 αναστέλλει αποκλεισμό αιματογενή εξάπλωση των πτωχά ανοσογονικών κυττάρων όγκου από ενισχυμένη πρόσληψη των δραστικών Τ κυττάρων 2005.

Ήδη από το 2006 ξεκίνησε την πρώτη κλινική δοκιμή σε ανθρώπους, όμως, το πρώτο αντι-PD-1 φάρμακο εγκρίθηκε nivolumabΙστορία Έγκριση Opdivo για τη θεραπεία του καρκίνου του μόνο το 2014. Την ίδια στιγμή έχει εγκριθεί και ένα δεύτερο φάρμακο - pembrolizumabΙστορία Έγκριση Keytruda από την εταιρεία Merck. Μεταξύ των τύπων καρκίνου έναντι του οποίου η επίδραση του αντι-Ρϋ-1 αντίσωμα, - προχωρούν μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, λέμφωμα του Hodgkin, και άλλοι.

Ο μηχανισμός δράσης των αναστολέων της PD-1 και PD-L1. Τ κυττάρων έχει στην επιφάνειά του έναν υποδοχέα Τ-κυττάρου (TCR) και του υποδοχέα PD-1, μέσω της οποίας ένα λεμφοκύτταρο αλληλεπιδρά τόσο με το κύτταρο παρουσίασης αντιγόνου (APC), και με ένα καρκινικό κύτταρο, το οποίο έχει μια πρωτεΐνη PD-L1. Αντισώματα που μπλοκάρουν τόσο PD-1 και PD-το L1, δεν δίνουν ένα καρκινικό κύτταρο «επιβραδύνει» την απόκριση του ανοσοποιητικού εναντίον της.

Τι έχει αλλάξει στη θεραπεία του καρκίνου

Μέχρι πρόσφατα, η θεραπεία του καρκίνου βασίζεται σε τρεις βασικές αρχές - χειρουργική, ακτινοβολία του όγκου με ακτινοβολία και αντικαρκινική χημειοθεραπεία, όπου ο στόχος είναι ένα σχετικώς μη-ειδικό, με λίγες εξαιρέσεις, η καταστροφή των ταχέως διαιρούμενων κυττάρων όγκου με τοξικά ουσίες.

Ωστόσο, στην αρχή του ΧΧ αιώνα, οι επιστήμονες συνειδητοποίησαν ότι τα καρκινικά κύτταρα - το ίδιο ανοσία στόχου, βακτήρια και παράσιτα, και έχουν λάβει τα πρώτες προσπάθειες για τη θεραπεία όγκων του ανοσοποιητικού ενεργοποίησης. Παρ 'όλα αυτά, η ιδέα της ανοσίας κατά του καρκίνου σε κάποιο σημείο αρνήθηκε. Οι ανακαλύψεις που έγιναν στα εργαστήρια Ellison και Honjo, άλλαξε ριζικά την άποψη αυτή, και η θεραπεία «Αναστολείς σημεία ελέγχου», ιδιαίτερα αντισώματα έναντι PD-1 και PD-L 1, είναι τώρα στην πρώτη γραμμή ιατρική.

«Στην κλινική ογκολογία είναι ένα από τα μεγαλύτερα γεγονότα στην ιστορία», - λέει ο Αναπληρωτής Γενικός Διευθυντής Εθνικό Κέντρο Ερευνών της Παιδιατρικής Αιματολογίας, Ογκολογίας και Ανοσολογίας που ονομάζεται Dima Rogachev Μιχαήλ Maschan. «Είμαστε μόλις τώρα αρχίζουν να καρπωθούν τα οφέλη που έφερε την ανάπτυξη αυτού του είδους της θεραπείας. Τώρα είναι εγγεγραμμένοι πέντε (πραγματικά έξι. - Περίπου. Ed.), Αυτή η ομάδα των φαρμάκων, και να αναπτύξει υπάρχουν δεκάδες, αν όχι εκατοντάδες μορίων που εκμεταλλεύονται αυτή την αρχή. "

Ποια είναι η διαφορά μεταξύ αυτών των φαρμάκων από τις πιο παραδοσιακές μεθόδους θεραπείας; Όπως φαίνεται από τα πρώτα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με μια επιθετική μορφή μελανώματος, η πρώτη εγκεκριμένη θεραπεία «αναστολέας σημείου ελέγχου» αυξημένηΜεγαλύτερη παρακολούθηση του μεγαλύτερου αριθμού των ασθενών με μελάνωμα θεραπεία με το ipilimumab δείχνει κάποια επιβιώσει μέχρι και δέκα χρόνια επιβίωση και ένα μισό φορές σε σύγκριση με πρότυπη χημειοθεραπεία. Επιπλέον, η ανοσοθεραπεία έχει εκχωρηθεί σε ασθενείς σε περιπτώσεις που η κλασική χημειοθεραπεία δεν έχει βοηθήσει ή ασθένεια επέστρεψε. Για παράδειγμα, μεταξύ των τύπων του καρκίνου για την οποία θεραπεία έχει εγκριθεί pembrolizumab - μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα και υποτροπιάζουσες καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. Πολλοί ασθενείς με τέτοιες διαγνώσεις χημειοθεραπεία δεν βοηθά.

«Το γεγονός ότι οι ασθενείς με εκτεταμένη όγκους, ειδικά μελανώματος, είναι τώρα ένας συνδυασμός αυτών αναστολείς Checkpoint της μακροχρόνιας επιβίωσης, δηλ πραγματικότητα θεραπεία μπορεί να επιτευχθεί σε 30-40 τοις εκατό περιπτώσεις. Σε ορισμένες άλλες όγκους, πάρα πολύ, πάρα πολύ βελτιωμένα αποτελέσματα», - λέει ο Μιχαήλ Maschan. «Αυτή είναι η αρχή του τρόπο, αλλά γνωρίζουμε πολλούς τύπους όγκων - και του καρκίνου του πνεύμονα, και μελανώματος, και κάποιοι άλλοι στους οποίους η θεραπεία αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα, αλλά ακόμη περισσότερο - κατά την οποία η ίδια μόνο που μελετήθηκαν, ερεύνησαν συνδυασμό με τις συμβατικές μορφές θεραπείας. Ο αριθμός των ανθρώπων που έχουν επιζήσει δεκάδες χιλιάδες μετριέται χάρη σε αυτή τη θεραπεία. "

δεν είναι πανάκεια

Δυστυχώς, παρά τα ελπιδοφόρα αποτελέσματα, η θεραπεία «αναστολείς σημείο ελέγχου» δεν βοηθά τον καθένα. Για παράδειγμα, μια πρωτεΐνη PD-L 1 που εκφράζεται από τα καρκινικά κύτταρα, δεν είναι όλοι οι άνθρωποι, επειδή ανοσοθεραπεία που κατευθύνεται εναντίον της δεν θα λειτουργήσει αν δεν υπάρχει πρωτεΐνη. Υπάρχουν ενδείξεις ότι αυτό το είδος της θεραπείας είναι η καλύτερη για τους ασθενείς βοήθεια που έχουν για τον ένα ή τον άλλο λόγο αύξησε την πιθανότητα μεταλλάξεων στο DNA, συμπεριλαμβανομένων, υπό την επίδραση της αιθάλης του καπνού ή ακτινοβολίας. Για παράδειγμα, η ήδη αναφερθείσα pembrolizumab συνιστώνται ως μια θεραπεία που δεν εκτελούνται ή μεταστατικών όγκων σε ασθενείς με εξασθενημένη επιδιόρθωση του DNA. Αυτή είναι η πρώτη εκδήλωση στη θεραπεία του καρκίνου, όταν το φάρμακο συνιστάταιΙστού-ανεξάρτητο φάρμακο κατά του καρκίνου παίρνει ταχεία έγκριση από την αμερικανική ρυθμιστική αρχή για τη θεραπεία όγκων μόνο με βάση την παρουσία ορισμένων μεταλλάξεων, ανεξάρτητα από τον τύπο του όγκου.

«Καρκίνος - εκατοντάδες, αν όχι χιλιάδες διαφορετικές ασθένειες, και το καθένα τους δικούς της μηχανισμούς και μοριακών οδών που τη διάρκεια της εργασίας, και κανείς δεν θα έρθει με ένα φάρμακο που είναι αποτελεσματικό σε όλους τους τύπους καρκίνου σε όλα ασθενών. Αλλά αυτά τα φάρμακα βοηθούν σε διαφορετικούς τύπους όγκων, επειδή δεν λειτουργούν στο επίπεδο των επιμέρους διαδικασιών στο καρκινικό κύτταρο, όσο και στο επίπεδο του συστήματος ανοσοποιητικού «, - λέει ο Maschan.

Επιπλέον, η θεραπεία δεν είναι χωρίς παρενέργειες. Πρώτα απ 'όλα, είναι μια αυτοάνοση αντίδραση, επειδή τα φάρμακα προκαλούν την ενεργοποίηση του συστήματος ανοσοποιητικού, «περιφρονούν σκύλους με αλυσίδες,» όπως ο Michael Maschan. Θεραπεία «αναστολείς σημείο ελέγχου» μπορεί να οδηγήσει σε φλεγμονή των διαφόρων οργάνων. Επιπλέον, τα φάρμακα λειτουργούν καλά σε ενήλικες, αλλά δεν λειτουργούν για τα παιδιά. Τέλος, η θεραπεία ακόμη πολύ, πολύ ακριβά.

«Αυτή η επανάσταση άγγιξε κυρίως ενηλίκων ογκολογία, οι μελέτες αυτές στην παιδιατρική ογκολογία δεν είναι μια επανάσταση γίνεται, γιατί οι όγκοι των παιδιών βιολογικά κατασκευαστεί με διαφορετικό τρόπο, το σύστημα ανοσοποιητικό τους βλέπει πολύ άσχημα, - εξηγεί ο ίδιος Maschan. - Στη Ρωσία, έχουν εγκριθεί επίσημα για χρήση τριών φαρμάκων σε αυτή την ομάδα. Αλλά, δυστυχώς, η τιμή του ενός διάρκεια της θεραπείας είναι αρκετά υψηλή, μετριέται σε δεκάδες χιλιάδες δολάρια το χρόνο. Ωστόσο, η ρωσική βιοφαρμακευτική εταιρεία που εργάζεται για την ανάπτυξη τοπικών εκδόσεις αυτών των φαρμάκων, και είναι πιθανό ότι στο εγγύς μέλλον θα εμφανιστούν στην αγορά σε χαμηλότερες τιμές. Νομίζω ότι αυτό μπορεί να αναμένεται σε ένα χρόνο -. Δύο "

επίσης να διαβάσετε

• 15 σημάδια καρκίνου που δεν μπορούν να αγνοηθούν οι γυναίκες →
• 35 λόγοι για τους οποίους είμαστε πιο τυχεροί από τους γονείς μας →
• Ιατρικές διαδικασίες, η διέλευση των οποίων είναι να μην ξεχνάμε →